Al ser proclamada la República, en 1931, ocupó nuevamente el cargo de Rector de la Universidad, hasta julio de 1936, cuando sus declaraciones revolucionarias, le valieron su nuevo alejamiento de la conducción académica. Al llegar Franco al poder, lo restituyó, pero pronto lo perdió nuevamente, al enfrentarse también con las ideas de este régimen, al que condenó públicamente, diciendo: “venceréis, pero no convenceréis”. La respuesta no tardó en llegar, de parte del General Millán Astral: “¡Viva la muerte y muera la inteligencia!”.

Unamuno tuvo la influencia del racionalismo y el positivismo, a través Arthur Schopenhauer y Adolf Von Harnack, entre otros. Preocupado por la situación que atravesaba España, tuvo ideas claramente socialistas, expresadas en el periódico “El Socialista”.

Abandonó el racionalismo, adoptando el motor de la fe, a la que calificó como “mentira vital”. Pensaba, sin embargo, en la muerte como fin, pero también en la necesidad de la idea de inmortalidad, para darle sentido a la existencia.

Su obra muestra una profunda angustia ante un Dios silencioso, un tiempo que transcurre inexorable y la idea de la muerte. Temas como la patria y la vida cotidiana, también son tratados en su obra.

Su aporte literario, que incluye narrativa, poesía y teatro, se extiende desde 1895 hasta 1930.

Su narrativa se inaugura con “Paz en la Guerra” (1895), donde se establece la relación del yo con el mundo y el condicionamiento de la muerte. Le siguen: “Amor y pedagogía” (1902), donde se ironiza sobre la sociología positivista, “Niebla” (1914), obra a la que llamó nivela en un intento de renovar las técnicas narrativas. Escribió en 1913, un libro de cuentos, titulado: “El espejo de la muerte”, y en 1917, “Abel Sánchez”, donde trata el tema de la envidia.
Su última narración extensa es “La tía Tula” (1921), donde se expresa el ansia maternal. Sus últimas novelas datan de 1930: “San Manuel Bueno, mártir” y “Don Sandalio, jugador de ajedrez”.

En poesía, trató en los primeros tiempos de eliminar la rima, pero luego la utilizó. Se destacaron las siguientes obras: “Poesías” (1907), “Rosario de sonetos líricos” (1911), “El Cristo de Velásquez” (1920), “Andanzas y visiones españolas” (1922), “Rimas de dentro” (1923), “Teresa. Rimas de un poeta desconocido” (1924), “De Fuerteventura a París” (1925), “Romancero del destierro” (1928) y “Cancionero” (1953).

En teatro, su obra fue menos exitosa. Bajo la influencia de la tragedia griega clásica, sus obras fueron simples y esquemáticas en lo escénico, tratando de reflejar el drama que se desataba en la espiritualidad de los personajes. Sus principales obras teatrales fueron: “La esfinge” (1898), “La verdad” (1899), “El otro” (1932), “Fedra” (1918), “Raquel encadenada” (1921), “Medea” (1933), y “El hermano Juan”, estrenada en 1954.

Falleció en Salamanca, el 31 de diciembre de 1936, sufriendo un arresto domiciliario, por su ideología política contraria al régimen de Franco.