En 1606, regresó a Madrid, bajo la protección del duque de Osuna, donde cultivó la amistad de Félix Lope de Vega y de Miguel de Cervantes. También fue un crítico duro. Sus ataques se dirigieron contra los defectos físicos de Juan Ruiz de Alarcón y contra Juan Pérez de Montalbán, a quien le dedicó sin piedad la sátira “La Perinola”. Pero fue Luis de Góngora, quien tuvo el triste honor de ser el más hostigado por la ironía de Quevedo, quien lo acusó de indigno, jugador y homosexual, entre otros deshonrosos calificativos.

Una disputa judicial por el señorío de la Torre de Juan Abad, le consumió parte de su fortuna, y el resultado favorable del litigio, lo disfrutó su sobrino, Pedro Alderete, ya que se resolvió luego de la muerte del escritor.

Su amigo, el duque de Osuna, virrey de Nápoles, le encomendó varias misiones diplomáticas, las que llevó a cabo con astucia y medios no siempre legítimos.

El duque de Osuna fue depuesto en 1620, y su mala fortuna fue compartida por Quevedo, a quien se lo destierra a La Torre. En 1621, lo esperó la prisión en Uclés, y nuevamente el destierro en La Torre.

Con la llegada al poder del rey Felipe IV, finalizó su castigo. Sin embargo, su estructura psíquica empezaba a deteriorarse, sumiéndose en el alcohol, el cigarrillo y en una vida desordenada. A pesar de ello, fue la etapa más brillante de su creación literaria.

Contrajo matrimonio, en 1634, con la viuda Esperanza de Mendoza, pero los tres meses del efímero matrimonio acabaron en un escandaloso divorcio que se concretó en 1636. Ella falleció en 1641.

En 1639, fue detenido, acusado de una conspiración con Francia, y trasladado al convento de San Marcos de León, donde padeció frío y malos tratos.

La libertad le fue concedida en 1643, pero ya su salud estaba resentida. Su retiro fue inevitable y se trasladó, primero a La Torre, y Luego a Villanueva de los Infantes. Allí acabó su existencia el 8 de septiembre de 1645.
Su obra refleja su impredecible y contradictoria personalidad.

Como poeta lírico, es uno de los tres grandes exponentes de la literatura española, junto a Lope y Góngora.

Su obra es seria, grave, intelectual, melancólica, y a veces, de orientación política, como sus extraordinarios sonetos, dedicados a su amigo y protector, Don Pedro Girón, Duque de Osuna. En “Política de Dios, gobierno de Cristo y tiranía de Satanás”, publicada en 1635, trata de hallar en el Nuevo Testamento una doctrina política. El gobernante ideal sería aquel que siguiera los dictados de los Evangelios. En 1644, escribió una glosa sobre la “Vida de Marco Bruto”, el asesino de César. En la obra publicada en 1788: “Grandes anales de quince días”, analiza el período intermedio entre los gobiernos de Felipe III y Felipe IV.
El Conde-Duque de Olivares es objeto de sus críticas por sus medidas económicas en “El chitón de Tarabillas” (1630) y por su ascendencia semita en “Execración contra los judíos” (1633).

Además, sus poemas lamentan el fracaso moral y económico de su patria. Protesta contra los abusos de poder y el favoritismo, reclamando por los derechos del pueblo.

Escribió sonetos metafísicos, donde habla sobre la fugacidad del tiempo, el desencanto y el aislamiento. Entre sus obras filosóficas pueden citarse: “La cuna y la sepultura” (1635) y “Las cuatro pestes del mundo y las cuatro fantasmas de la vida” (1651).

En sus obras ascéticas, como “Providencia de Dios” (1641), intenta unificar estoicismo y cristianismo. También escribió “Vida de San Pablo” (1644) y “Vida de Santo Tomás de Villanueva” (1620).

Sin embargo, hablar de la obra de Quevedo, es referirse a su poesía satírica, incursionando en la sátira social, acercándose al expresionismo, cosificando o animalizando a las personas.

En “Los sueños” (1605-1622), muestra su desencanto ante un mundo hostil y mentiroso. En “La culta latiniparla” (1624), se burla de quienes usan expresiones grandilocuentes en sus textos. Este tema se repite en “La aguja de navegar cultos con la recetas de hacer soledades en un día” (1631). “La vida del Buscón llamado don Pablo”, es una obra picaresca, de crítica social, publicada sin su autorización en 1626. “La Perinola” escrita en 1633, y publicada en 1788, es una obra crítica contra “Para todos” de Juan Pérez de Montalbán.

Hombre multifacético, no dejó de escribirle al amor, que presagia, seguirá vivo a pesar de la muerte:

“Su cuerpo dejará, no sin cuidado
Serán ceniza, mas tendrán sentido
Polvo serán, mas polvo enamorado.”